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去年8月，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價（簡稱“仿制藥一致性評價”）在時隔4年后，再度進入公眾視野，但期初各界對此不以為然。不過，隨后各種政策“補丁”及系列配套政策在今年的陸續(xù)落地，外界態(tài)度開始改變。
已上升至國家戰(zhàn)略的仿制藥一致性評價，具有時間緊、任務重、難度大、涉及面廣等特點。熱衷“喝酒吃藥”的A股投資人，如果對仿制藥一致性評價政策還重視不足，結(jié)局可能會很悲劇。前所未有的力推政策，使得仿制藥企業(yè)如坐針氈。
這到底是怎樣一個概念？按照國家食品藥品監(jiān)督總局公布的時間表，政策劃定的289個仿制藥品種，需在2018年底前完成一致性評價，涉及到1800多家藥企，幾乎涵蓋了A股所有仿制藥企業(yè)。業(yè)界預計，未來3年內(nèi)，制藥行業(yè)進入“收入承壓+成本上升”的陣痛期。
圍繞著仿制藥一致性評價的相關(guān)事項，近期，證券時報記者通過對部分藥企了解及實地探訪，直面感受各方最新動態(tài)。也試圖透過他們的所思所想，尋覓這場沒有硝煙的戰(zhàn)爭中的受益者。
密集政策改變藥企預期
7月的浙江驕陽似火，再加上“G20”的逼近，浙江很多企業(yè)已開啟“議假模式”。但這些，對于這里的仿制藥企業(yè)而言是可望而不可求的。陸續(xù)出臺的仿制藥一致性評價政策，使得仿制藥企業(yè)如坐針氈。
A股市場的IPO大塞車，將會在仿制藥一致性評價過程中上演。藥企就是排隊待審的擬上市公司，臨床試驗服務機構(gòu)就像保薦人，而且一致性評價還有時間大限，所以仿制藥企業(yè)將進入到一場激烈的淘汰賽�！睂τ诜轮扑幰恢滦栽u價， 華東醫(yī)藥 董秘陳波如此描述。
2015年8月，國務院發(fā)布《改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，文中明確指出“加快仿制藥質(zhì)量一致性評價”，力爭2018年底前完成國家基本藥物口服制劑與參比制劑質(zhì)量一致性評價。隨后兩月，國家食品藥品監(jiān)督總局又發(fā)布《參比制劑選擇和確定》、《人體生物等效性研究技術(shù)》、《溶出曲線測定與比較》等文件。而在期初，上述出臺的仿制藥一致性評價政策，恐怕沒有多少藥企引起重視。
時間回到4年前，2012年1月，國務院在《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》曾提出，全面提高仿制藥質(zhì)量，分期分批開展仿制藥一致性評價。但因為各種原因，推進進度緩慢，到2014年底，一致性評價工作基本陷入停滯狀態(tài)。如此種種，對于此輪仿制藥一致性評價的實施，很多藥企和業(yè)界人士在期初都不太在意。
不過，高層對仿制藥一致性的重視程度，卻在藥業(yè)的觀望和等待中不斷加大。2016年3月，國務院又發(fā)布《關(guān)于開展仿制藥一致性評價的意見》。這標志著我國仿制藥一致性評價，已經(jīng)上升至國家戰(zhàn)略。國家食藥監(jiān)總局官網(wǎng)，甚至開辟了“仿制藥一致性評價”專欄，其中今年3月以來出臺的相關(guān)文件多達16份。據(jù)此，不難看出監(jiān)管層對仿制藥一致性評價工作的重視度。
為何要力推仿制藥一致性評價？國家食藥監(jiān)總局的公開表態(tài)是，仿制藥質(zhì)量提高了，臨床上實現(xiàn)與原研藥品相互替代，改變現(xiàn)在原研藥在有的大醫(yī)院藥品銷售中占比達到80%的局面，有利于降低藥品總費用支出，有利于淘汰落后產(chǎn)能，提高國產(chǎn)仿制藥的競爭力。
今年以來，感覺幾乎每個星期都有新文件出臺。從政策出臺的高規(guī)格、密集度，可以看出監(jiān)管層推進一致性評價工作的速度和決心。”面對接踵而至的政策，一家上市藥企負責人向記者感慨。
密集出臺的政策使得許多藥企從此前觀望狀態(tài)，進入積極行動階段。以 京新藥業(yè) 為例，該公司已經(jīng)成立仿制藥一致性評價研究中心和專職的QA部門，由公司副總經(jīng)理親自掛帥，對重點品種優(yōu)先評價。公司將整個工作分解為參比制劑備案和采購、藥學研究、穩(wěn)定性試驗、BE備案及研究、申報資料整理與上報等階段，預估時間為16—24個月。按照這個時間進度科學決策，制定了重點品種詳細的開發(fā)計劃，建立研發(fā)、生產(chǎn)、市場部聯(lián)動機制，重點推進，從而確保在2018年大限前完成。
預賽批量藥企自動棄戰(zhàn)
7月中旬，國家藥監(jiān)總局在杭州舉辦了第一期仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價培訓班。根據(jù)國家藥監(jiān)總局的計劃，江蘇、山東、廣東、四川、河北和黑龍江等7個制藥大省，也將在8月上旬舉辦完成仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價培訓。
多個制藥大省的系列培訓工作，被業(yè)界視為仿制藥一致性評價工作即將全面鋪開的信號。但是，從政策力推走向落地實施，到底有多少藥企能順利闖關(guān)，恐怕沒有多少企業(yè)有底。
據(jù)悉，我國雖然是一個仿制藥大國，但卻不是仿制藥強國，低水平仿制扎堆現(xiàn)象嚴重，很多藥品的批文數(shù)量達幾十個、甚至過百，藥企之間惡性競爭。同時，大量獲批上市的仿制藥，從沒進行過與原研藥的一致性評價，普遍存在質(zhì)量差、療效弱的問題。這些因素，都為此次仿制藥一致性評價增添了不確定性。
可以佐證的是，2008年，國家食藥監(jiān)總局曾組織過一次摸底抽查，選擇部分國產(chǎn)仿制藥與原研藥進行體外溶出試驗比較，發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)仿制藥與原研藥體外溶出行為差異懸殊，無一能達到合格標準。
藥品結(jié)構(gòu)決定了其化合物療效，好比拿同樣的配方做菜，我們做的菜與大廚師做的比較，口味還是會有不同。目前，很多原研藥與國產(chǎn)仿制藥比較，價格往往貴幾倍，甚至幾十倍，但即便這樣，在急危重癥、疑難病癥相對集中的治療領(lǐng)域，患者也傾向于用進口藥。這些都說明，國產(chǎn)仿制藥的工藝仍存在差距�！睂τ趪a(chǎn)仿制藥與原研藥的差別，一家上市藥企董秘這樣概述。
國產(chǎn)仿制藥與原研藥的差距，或許預示著仿制藥一致性評價不樂觀。據(jù)了解，此次仿制藥一致性評價原則主要包括：首先，與原研藥品具有一樣的安全性和有效性；其次，藥學相等；另外，生物毒性等效。
一位地方疾控中心負責人認為，最開始，一致性評價是從臨床評價開始的，即：質(zhì)量、療效相同的情況下，藥企自查自糾，如有申報材料造假，未來三年不允許任何新藥申報，這對藥企的影響較大。當時， 恒瑞醫(yī)藥 、 雙鷺藥業(yè) 、 天士力 等國家知名藥企，紛紛撤回了自己的重磅品種。
上述的藥企自查自糾，是指2015年7月國家藥監(jiān)局開展的《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作》。自此，我國醫(yī)藥行業(yè)掀起了一次規(guī)模空前的在研藥品撤回浪潮，涉及到上市藥企約30家。以恒瑞醫(yī)藥為例，該公司撤回的品種多達13個。
根據(jù) 海通證券 研究報告，截至3月1日，1622個文號中的1171個藥品注冊申請已經(jīng)撤回，占自查總數(shù)的72.2%。另外，24個藥品注冊申請CFDA不予批準，再加上4月29日公布的6個不予批準申請，30個藥品合計占自查總數(shù)的1.85%。
國家食藥監(jiān)總局啟動的新藥臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作，被部分業(yè)界人士視為仿制藥一致性評價的預賽。上述疾控中心負責人稱，知名藥企紛紛撤回，這說明在臨床過程中，還存在很多不規(guī)范的現(xiàn)象，來源于一期、二期數(shù)據(jù)整理不夠規(guī)范，或者確實做不出很好的實驗效果，是不得已而為之情況下的撤回。
三三原則 藥企抉擇智慧
四年前，國家食藥監(jiān)總局開始推動仿制藥質(zhì)量一致性評價工作，分兩批選擇了75個試點品種進行一致性評價。然而，最終通過評價的品種屈指可數(shù)。對一致性評價該采取的方法存在較大爭議，使得這項工作到2014年處于實際停滯狀態(tài)。
試點工作的前車之簽，使得業(yè)界對仿藥企業(yè)普遍不樂觀。而且，從國家藥監(jiān)總局的政策要求來看，此次仿制藥一致性評價是一次規(guī)定時限的高難度項目。
首先是時間緊，要求2007年10月1日前批準的國家基本藥物口服制劑需在2018年底之前完成。其次是任務重，僅前述有明確政策時限的就有近300個品種，涉及到1883家企業(yè)，批文數(shù)約1.8萬個。
而且，此次仿制藥一致性評價還指出，首家品種完成一致性評價后，其他藥品生產(chǎn)的相同品種，原則上應在三年完成一致性評價，同品種藥品通過一致性評價生產(chǎn)企業(yè)達到3家以上的，在藥品政府采購方面不再選用未通過一致性評價的品種。上述規(guī)則，行業(yè)內(nèi)俗稱“三三原則”。
“按照目前的政策和中介服務能力，至少三分之二的上市仿制藥品種會被淘汰出局，這個毫無疑問�！鄙鲜鲆患疑鲜兴幤筘撠熑朔Q。同時， 國泰君安 研究報告指出，國內(nèi)制藥企業(yè)基礎(chǔ)研究較為薄弱，在參比制劑和藥學評價上普遍需要從零開始，再考慮到臨床資源不足，產(chǎn)能瓶頸明顯，預計整個一致性評價工作需要5-10年的時間才能完成。
相關(guān)機構(gòu)統(tǒng)計顯示，入選首批一致性評價品種批文最多的上市藥企包括 上海醫(yī)藥 、 華潤雙鶴 和 白云山 ，批準文號數(shù)量分別為505個、211個和200個，藥品品種分別為164個、99個和99個。
此輪仿制藥的一致性評價，藥企所需費用，主要涉及參比制劑和臨床試驗兩部分。前者用于購買原研藥品或國際公認的同種藥物；后者就是向中介服務機構(gòu)購買服務。由于仿制藥一致性評價預期升溫，相關(guān)方面“坐地起價”，其中涉及后者的費用，已經(jīng)從原來的50-60萬，飆升至目前的500-600萬元。
對于很多藥企而言，數(shù)百萬的一致性評價費用，是一筆不小的支出。華東醫(yī)藥董秘陳波給記者算了一筆賬，很多藥品的銷售一年的收入也就幾百萬，用10年的利潤去賭一個充滿未知的一致性評估，應該不是一個明智的選擇。
一致性評價的實施，正在促使仿制藥大戶做出取舍。上海醫(yī)藥副總裁劉彥君表示，公司仿制藥品種超過150個，這一輪評價中，恐放棄一半�！按蟛糠炙帍S肯定撿賺錢少、利潤薄的先扔，可能會涵蓋一些‘廉價救命藥’，例如出廠價只有8元錢的治療新生兒癲癇的ACTH（注射用促腎上腺皮質(zhì)激素）。”
對于我國很多藥企來說，能做出首仿藥、二仿藥已是幸事。更多藥企是在原研藥的基礎(chǔ)上做反復的模仿。譬如常見的阿司匹林、維生素等大眾化基藥，仿制藥比比皆是。根據(jù)相關(guān)機構(gòu)統(tǒng)計，在此次仿制藥一致性評價中，諾氟沙星膠囊涉及的批準文號為849個，涉及企業(yè)數(shù)量為750家。
“按照政策要求的3+3原則，同一基藥仿制藥太多，關(guān)聯(lián)企業(yè)在評估經(jīng)濟利益這筆賬的同時，還需要看同行的臉色。所以，藥企現(xiàn)在的行動都是自己在準備，大家都在等藥監(jiān)局的申報預披露。據(jù)說這項工作有望下月正式啟動，屆時，根據(jù)申報的預披露名單，藥企的工作將會更有針對性”。一家上市藥企負責人稱。
大浪淘沙 誰是仿制藥行業(yè)贏家
一致性評價對于很多仿制藥企而言是一場輸不起的卡位戰(zhàn)。利益的驅(qū)使，使得彼此的天平正在發(fā)生改變。
在采訪中，多位業(yè)界人士向記者提及現(xiàn)有政策可能會做出修正，包括“同品種藥品通過一致性評價生產(chǎn)企業(yè)達到3家以上的，在藥品政府采購方面不再選用未通過一致性評價的品種”；以及“藥物臨床試驗機構(gòu)資格的認定”。
同品種藥品通過一致性評價的生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量限定，可能會從3家修改為3批。另外，臨床試驗基地，可能會從目前原來限定范圍內(nèi)的三甲醫(yī)院有條件的向二甲醫(yī)院放開”。一位上市藥企負責人對記者稱。
政策修改往往是利益博弈的結(jié)果。預期中的政策修改是否會落地不得而知，但是對于普通投資者而言，可以從各方的訴求中挖掘受益者。
一致性評價的常用方法是體外溶出和體內(nèi)生物利用度試驗（BE），此次一致性評價涉及到品種數(shù)量巨大，這使臨床試驗基地成為了產(chǎn)業(yè)鏈的稀缺資源。據(jù) 興業(yè)證券 研究報告，目前，有資質(zhì)從事BE研究的臨床試驗機構(gòu)，數(shù)量僅為100多家。若按現(xiàn)有的BE試驗基地，每家1年接5個項目來計算，一年也就能做500個項目，遠低于潛在的BE項目的數(shù)量。
目前，藥企的BE試驗，往往會委托給一家醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務機構(gòu)（CRO），服務費由CRO公司與臨床試驗基地按比例分成。臨床試驗基地的稀缺，使得BE試驗的成本不斷攀升。記者從仿制藥企及CRO公司方面獲悉，“原來，做一個BE試驗的費用大概50-60萬元，現(xiàn)在價格已經(jīng)漲至500-600萬元。而且價格依舊看漲�！�
在國內(nèi)資本市場，擁有CRO公司的上市企業(yè)約5家，其中 泰格醫(yī)藥 是行業(yè)代表。BE試驗費用跳漲，上述公司自然是受益者。然而在記者采訪過程中，一家受訪CRO企業(yè)卻依然滿是“怨言”。
上述CRO公司負責人稱，“目前，做一個BE試驗大概需要3-4個月，而擁有臨床試驗資質(zhì)的醫(yī)院，一張病床的收入約500元/天。比較而言，醫(yī)院方面覺得不劃算。與此同時，國家藥監(jiān)總局去年的嚴格核查臨床試驗數(shù)據(jù)事件，使得醫(yī)院方面的風險增大。因此，有臨床試驗資質(zhì)的醫(yī)院，承接BE試驗研究的積極性下降。”
記者獲悉，由于臨床試驗機構(gòu)在鏈條中屬于稀缺資源，其在此次一致性評價中處于相對強勢地位，議價權(quán)利更高。CRO公司開展BE實驗實際獲得的收益，大部分會進入到臨床試驗機構(gòu)。加上可以預見BE試驗的洪峰，部分CRO公司聯(lián)合仿制藥企等方面，頻頻向監(jiān)管部門上書請愿，希望監(jiān)管部門后續(xù)對臨床試驗基地采取放開的政策。
實際上，影響仿制藥一致性評價的企業(yè)，除了CRO公司，還包括地位日漸提升的輔料企業(yè)。隨著一致性評價推進，以 山河藥輔 為代表的輔料企業(yè)，在藥企心中的地位在提升。態(tài)度的轉(zhuǎn)變，取決于輔料能影響到藥物的溶解和吸收，進而影響到仿制藥的一致性評估。
當然，在仿制藥行業(yè)的淘汰賽中，涉及藥品較少，或擁有“綠色牌照”的藥企，也是這場“浩劫”的受益者。前者代表包括華東醫(yī)藥，該公司涉及藥品約5-6個品種；后者代表包括 華海藥業(yè) 。以華海藥業(yè)為例，該公司是我國醫(yī)藥重鎮(zhèn)——浙江臺州的一家制劑企業(yè)，2004年啟動國際化戰(zhàn)略，在美國申報ANDA文號。按照2015年數(shù)據(jù)，該公司約7成收入來自海外，其中主要是美國市場。目前，該公司已經(jīng)擁有21個ANDA文號，去年新獲批的有6個，其中不乏纈沙坦等重磅品種。
擁有21個ANDA文號對華海藥業(yè)意味著什么？按照目前仿制藥一致性評價政策，在中國境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國和日本獲準上市的藥品，經(jīng)國家藥監(jiān)總局資料審核，及生產(chǎn)現(xiàn)場進行檢查后，視同通過一致性評價。換而言之，手握21張金字招牌的華海藥業(yè)，可以采取“出口轉(zhuǎn)內(nèi)銷”的發(fā)展戰(zhàn)略搶占市場。
華海藥業(yè)董秘祝永華稱，目前，我國的藥品市場存在很多問題，對市場和渠道較為重視，但藥品質(zhì)量參差不齊。而對于藥企和客戶而言，藥品的質(zhì)量和安全才是生命線。一致性評價政策的實施，勢必會掀起仿制藥企業(yè)的洗牌和整合；同時，華東醫(yī)藥陳波稱，一致性評價政策對相關(guān)藥企的新藥報批，藥品研發(fā)及戰(zhàn)略規(guī)劃，都會有比較深遠的影響。
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